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近日， 搜同 搜同 热带作物安全生产关键技术研发与应用吴少英团队在Nature Communications发表研究论文《Structural insights into insect-selective sodium channel toxins drive AI-enhanced biopesticide design》。该研究系统揭示了天然动物源杀虫多肽调控昆虫钠离子通道的分子机制及其物种选择性的分子基础，并结合人工智能方法实现多肽分子的理性优化设计，为新一代高效、绿色生物农药的创制提供了重要理论依据和技术支撑。

电压门控钠离子通道（Voltage-gated sodium channel）是神经系统产生和传播动作电位的关键蛋白，在昆虫神经信号传导中发挥核心作用，因此长期以来一直是重要的杀虫剂靶标。但近些年众多以钠离子通道为靶标受体的杀虫剂已产生高抗药性，相比之下，自然界中许多捕食性动物（如蜘蛛、蝎子和海葵等）在长期进化过程中形成了一类能够特异性作用于昆虫钠通道的功能多肽，并因其针对昆虫的效力和选择性而闻名。了解为什么这些毒素选择性地针对昆虫钠通道而不是哺乳动物钠通道，对于开发更安全、更有效的害虫防治剂至关重要。

在本研究中，研究团队研究解析了两种天然神经毒素—海葵毒素Av3和蝎毒素LqhαIT—与昆虫电压门控钠离子通道的结构互作机制，并阐明其昆虫特异性杀虫作用。研究结果表明，海葵毒素Av3与蝎毒素LqhαIT能够显著调控昆虫德国小蠊钠离子通道BgNa_v1-1a，抑制通道快速失活。相反在哺乳动物钠通道hNa_v1.5中几乎不产生明显影响。电镜结果显示两种杀虫多肽主要通过作用于钠通道的第四电压感受结构域（VSD4），改变通道的构象状态，从而干扰其快速失活过程并持续影响神经信号传导。

进一步结合突变扫描、表面等离子共振及电生理功能分析发现，多肽与钠通道界面的一系列关键残基共同决定了其对昆虫通道的高选择性识别能力。这些关键界面残基能够精准识别昆虫Na_v通道特有的结构特征，使多肽对昆虫通道具有较高亲和力，而对哺乳动物通道影响较弱，从而形成显著的物种选择性，例如Av3毒素的Trp8和Pro12，将此处氨基酸残基代替为丙氨酸Ala后显着降低了Av3的结合亲和力和功效；LqhαIT毒素的Asn44和His64对于结合至关重要，将此处氨基酸残基代替为Ala后显着降低LqhαIT活性47.1倍和37.1倍。本研究通过多方面验证，首次系统阐明了动物源杀虫多肽实现昆虫选择性的分子机制。

在此基础上，研究团队结合人工智能辅助蛋白设计方法，对多肽分子进行了系统优化。利用自主研发的深度学习算法ComplexDDG，并结合蛋白语言模型ESM2与蛋白聚集倾向预测工具A3D，对多肽序列的结构稳定性与功能活性进行了联合预测与设计。实验结果表明，部分优化后的多肽变体在保持高物种选择性的同时显著提升了生物活性，展现出良好的应用潜力，为利用合成生物学技术实现杀虫多肽的工程化设计与规模化生物制造奠定了重要基础。

该研究首先从机制层面阐明了动物源杀虫多肽调控昆虫钠离子通道的分子基础，其次将机制研究与人工智能设计策略相结合，为生物农药分子的理性设计提供了新的研究范式。研究成果不仅加深了人们对多肽—离子通道相互作用机制的理解，也为开发高效、环境友好型生物杀虫剂提供了重要理论基础，展示了结构生物学与机器学习结合在新型生物农药开发中的巨大潜力，对推动农业绿色防控和生物农药创新具有重要意义。

搜同 搜同 热带作物安全生产关键技术研发与应用团队吴少英教授、天津大学尉迟之光教授和南方科技大学刘铮教授为论文通讯作者。博士生姜恒、高睿博、徐惠勤以及分子之心王成博士为论文共同第一作者。本研究与天津大学、南方科技大学、分子之心、美国杜克大学及加拿大英属哥伦比亚大学合作完成，并得到了教育部基础与交叉学科突破计划、国家重点研发计划和国家自然科学基金等项目的资助。

原文链接：//www.nature.com/articles/s41467-026-70190-z